Le jeu commence avec Snake qui a un flash-back de l'opération snake eater et qui revis son combat contre The Boss avant de se réveiller dans un l’hôpital. Son corps est en lambeau et Big Boss se sent très faible. Il est de temps à autre visité par une infirmière et un docteur qui lui révèle qu'il a été dans le coma pendant 9 années. Snake a perdu sa main gauche, son poignet et a un fragment métallique logé dans le crâne qui auront des répercutions sur son comportement au cours des prochains mois. Snake est donc en état de choque et semble avoir perdu partiellement la mémoire. En se rendormant, il a de nouveaux flash-back le 1er lorsqu'il apprend l'innocence de The Boss dans MGS3 et le deuxième sur sa décision de quitter les philosophes américains : organisation crée par son ancien commandant Zero. Les deux hommes se séparent en raison de leur différentes interprétations concernant les volontés de The Boss. Snake décide donc de devenir mercenaire en Amérique centrale.
Il fait également des rêves sur les quelques violentes rencontres avec son rival : Miller Kaz, un chef mercenaire.
Finalement les deux hommes font la paix et créent le MSF ensemble.
Snake se réveille alors violemment lorsqu'une bombe explose dans l’hôpital suivie de bruits de mitrailleuses et de personnes hurlantes. Un homme se présente alors à Snake se faisant appeler Ishmaël. Il nous apprend qu'il a cherché Snake pendant 9 ans. Il aide un Big Boss très faiblard à sortir de l’hôpital saint et sauf. Ils sont alors attaqués par d'étranges silhouettes qui à première vue semblent hostiles, mais au final elles se révèles être amicales lorsqu'elles sauvent Snake d'une mort certaine préméditée par un groupe de soldats XOF.
Snake et Ishmaël arrivent finalement à sortir de l'hosto et montent dans une voiture pour s'évader. Mais ils sont repérés et attaqués par des hélicopters. Snake est sauvé après que l'un d'eux soit défait par une étrange créature psychique. Snake apprend par la suite qu'Ishmaël était juste une illusion crée par un télépathe dans le but d'aider ce dernier.
Big Boss est alors récupéré par Ocelot qui est choqué de constater que ce dernier ne se souvient plus de lui. Ocelot l'emmène en lui apprenant que les personnes qui ont essayé de le descendre appartiennent à SkullFace, qui a décidé de déclarer la guerre à Cipher pour des raisons encore inconnues. SkullFace veut la mort de Snake parce qu'il veut détruire l'ex-icone de Cipher et retirer tout outil de propagande. Ensemble, ils se battent contre ces étranges créatures crée par un télépathe qui travaille pour Cipher avant d'être tous deux sauvés par des soldats du Dog Diamond. Cependant Snake est neutralisé par les soldats car étant toujours dans la confusion il n'était pas près à se laisser faire. Snake perd connaissance.
Dans un autre flash-back, Snake revit les moments où il rencontre Ocelot et se souvient de l'avoir combattu lors de la mission Snake Eater. Snake se réveille et se retrouve alors sur une plateforme similaire à la Mother Base. Ocelot lui apprend que lorsque Snake était dans le coma, Kaz est retourné dans le camp Omega avec le Sandinista afin de sauver ce qu'il reste des membres du MFS et reconstruire une entité cette fois appelé les diamond dogs. Ocelot laisse Snake se reposer avant qu'il ne parte pour sa première mission.
Les jours suivants, Snake remplace son membre amputé par un bras cybernétique que les MSF ont retiré d'un agent Russe du KGB qu'ils ont tué il y a une dizaine d'années. Ocelot emmène Snake en Afghanistan pour sauver Kaz qui a été capturé et gardé en vie depuis plusieurs semaines. Snake part donc pour sa 1ere mission depuis son coma et finit par retrouver Kaz qui a perdu son bras et sa jambe. Ils s'envolent tous deux vers leur nouveau "chez soi". Kaz explique alors ce qu'il a vécu ses 9 dernière années. Il nous apprend qu'Ocelot est venu à lui et l'a aidé financièrement ayant une dette envers Snake. Kaz révèle également que SkullFace a une base en Afghanistan, place stratégique du conflit, dans le but d'essayer d'aider les Soviétiques à gagner la guerre.
Snake est chaleureusement accueilli par les soldats du Diamond Dogs qui voient ce dernier comme une légende vivante.
Kaz donne alors à Snake une série de mission à executer. Lors de ses objectifs la base est alors attaquée par un mercenaire concurrent qui sera enfin repoussé. Kaz explique à Snake qu'ils ont besoin d'améliorer leur équipement, leur puissance de feu, de recruter et d'entraîner des hommes afin de pouvoir se défendre convenablement. Il encourage donc Snake à se focaliser sur des missions de mercenariat afin de financer leurs desseins et d'aider les soldats dans leur quête de vengeance.
Chapitre 2 : Diamond Dogs.
Avant de se venger de Cipher et de XOF, Snake retourne en Afghanistan afin de récolter de l'argent pour améliorer leur nouvelle mother base en exécutant des missions de mercenariat tel que assiéger des bases soviétiques et Moudjahidin, voler de l'équipement, du personnel, effectuer des assassinats et des missions de sabotages. Ils s'empare d'artillerie lourde et de véhicules sans manquer de collecter des diamants bruts.
Snake effectue également des missions en faveur des soviétiques et des Moudjahidin en échange de diamants, de ressources et d'argent.
Durant l'une de ces missions, Snake retrouve la personne qui est responsable de la mort des garde du corps de Kaz mais aussi de sa capture par les soviétiques. Son nom est Quiet, et elle est tireuse d'élite. Snake la sauve avant qu'elle ne se fasse violer et tuer pour avoir tué un commandant soviétique assez pervers (en même temps si elle se balade en string dans un milieu virile...).
Après les efforts de Snake pour avoir agrandi la mother base et ce qu'elle contient, Kaz et Ocelot annoncent à Snake avoir démasqué l'espion travaillant pour Cipher : Huey Emmerich qui se trouve dans un loft de Bosnie sous haute surveillance des soldats XOF.
Snake le capture et le ramène à la mother base où il subira la violente torture d'Ocelot. Quiet est aussi torturée, mais finira par s'échapper. Snake doit alors partir en mission afin de la récupéré depuis qu'elle possède maintenant des informations sur les Diamond Dogs. Snake traque et localise Quiet, mais elle retourne rapidement la situation : le chasseur se retrouve être la proie lorsqu'il découvre qu'il est dans son champ de tire. S'ensuit un combat de snipers où cette dernière se retrouve blessée. Lorsque Snake est sur le point de l'achever sans pitié, Kaz l'appelle sur son idroid pour raconter le parcours de la jeune femme.
Elle est née en Irlande et son père, un partisan de l'IRA s'est fait tiré dessus lui et son frère lors de l'incident du Dimanche Sanglant (bloody sunday) par les forces armées britanniques.
Elle devint alors tireuse d'élite pour l'IRA, mais fut trahie par ces dernier lorsqu'ils décidèrent de l'échanger au UVF en échange de la libération de nombre de leurs hommes capturés, mais elle s'en sortit avant non sans avoir liquidé tout le monde.
Elle immigra ensuite en Angleterre, changea son nom, et entra dans l'armée britannique. Elle s’entraîna durement pour augmenter ses compétences au sniper et finit par tuer les hommes responsable de la mort de son frère ainsi que de son père. Par la suite elle fut capturée par le SAS et torturée au seuil de la mort. Pendant la torture, ses bourreaux lui ont même coupé la langue. Elle s'échappa une nouvelle fois et devint un mercenaire se retrouvant à travailler en tant qu'assassin pour les soviétiques.
Snake se sent alors pris de sympathie pour elle et lui offre une place au sein des diamond dogs ce qu'elle finit par accepter.
De retour à la mother base, Snake se voit effectuer une série de missions de mercenariat similaires aux précédentes.
Durant une mission qui consiste à assassiner le leader d'un groupe de rebelles connu sous le nom des Orphelins (Orphans), Snake découvre qu'il s'agit d'un petit groupe d'enfants hétéroclites qui ont perdu leurs parents durant la guerre en cours. Big Boss trouve leur chef, Eli, et à la place de le tuer il le recrute lui et ses compagnons. La mother base a maintenant grandie encore plus contenant plus de mercenaires, d'équipement et de contrats. Après y être retourné, la base est alors attaquée par un groupe d'assaut soviétiques voulant se venger de Snake pour n'avoir pas accompli sa mission à savoir : liquider Eli.
Snake apprend, après avoir torturé le dernier assaillant vivant, qu'ils ne sont en fait pas soviétiques, mais des américains travaillant pour SkullFace. Ils ont kidnappé Eli, qui était jusqu'alors sous le joug de Cipher, et le gardaient comme monnaie d'échange, mais après que le garçon se soit échappé une bonne dizaine de fois en 6 jours, SkullFace décida de le faire exécuter par l'un de ses hommes. Cependant Eli tua son bourreaux avant même qu'il ne comprenne quoi que ce soit. Snake décide donc de garder Eli dans la MS le temps de comprendre pourquoi Cipher accorde autant d'importance au gamin.
Chapitre trois : un fantome dans une machine.
Huey finit finalement par révéler qu'il travaillait pour Cipher. Il révèle qu'ils ont menaçé de tuer sa fiancée s'il ne collaborait pas. Huy se met à pleurer sur le fait que ses actions concernant sa traîtrise envers Snake lui a causé un PTSD (trouble post traumatique),qu'il est devenu méchamment alcoolique, et que ça a ruiné son mariage.
Snake, voyant le pauvre Huey torturé finit par lui pardonner. Huy apprend à Big Boss que SkullFace le connaissait lui et Zero personnellement depuis les années 60 et donne à Snake la localisation d'une des base de SkullFace en Afghanistan.
Snake trouve la base et s'y infiltre dans le but d'assassiner le brûlé, mais il se fait malencontreusement repérer. Suite à son échec, il se retrouve coincé et doit affronter un ancien groupe de Super Soldats Cipher devenu XOF. Snake survit de peu après les avoir vaincu mais se retrouve encerclé par des forces armées du XOF mais est sauvé in-extremis par des soldats Moudjahidin qui le ramènent dans leur propre base.
Snake dépourvu de moyen de communication aide les Moudjahidin à repousser un grand nombre de force soviétiques jusqu'à l'arrivée des renforts Diamond Dogs. Une grande bataille a lieu où beaucoup de soldats du Diamond dogs périssent. Quiet meurt également en se sacrifiant pour sauver Snake.
Après son retour à la mother base, Snake et ses hommes pleurent la mort des soldats tombés et raniment une vengeance plus forte que jamais. La mother base voit ensuite avec grande surprise l'arrivée de SkullFace et de ses troupes qui sont là non pas pour se battre mais pour faire une trêve. SkullFace se révèle être Aleksandar Antov qui fut autrefois un agent FOX au coté de Snake au début des années 60. Au milieu des années 60 sa femme et son enfant ont été tué par le Major Zero, qui été alors à la direction des Philosophes américains, parce que ce dernier a refusé d'exécuter Eva, une femme qui était en relation avec le passé de Snake. SkullFace explique qu'il est resté proche de ses amis, mais encore plus de ses ennemis. Il souhaite tuer Zero qui est en charge de Cipher mais a besoin d'aide pour ce faire. Malgré les actions de "La Tête de Mort" sur Paz, Snake accepte.
SkullFace donne alors un dossier à Snake avant de partir qui révèle qu'une base de Cipher se trouve en Afrique où ils développeraient une arme qui surpasserait le Metal Gear. Dans ce dossier il est aussi écrit qu'Eli fait parti d'un projet secret dirigé par Cipher où Zero aurait utilisé l'ADN de Snake pour créer 3 clones dont l'un d'eux s'avère être Eli. Snake choqué de cette information donne de faux papiers à Eli et l'envoie à Londre avec assez d'argent pour qu'il puisse mener une vie normal. Eli le voit comme un abandon. Snake annonce à ses hommes que leur temps en Afghanistan est révolu...
Chapitre 4 : Un pays sans frontières.
La guerre fait rage en Afrique du sud autour du Zawbowii. Le pays est principalement constitué de déserts, de régions montagneuses, de jungles très denses et marécageuses comprenant des centaines de villages dispersés ci et là.
Kaz explique a Snake que le pays est en proie à une guerre civile entre chrétiens du sud et musulman du nord. snake débarque alors et doit s'infiltrer dans une base rebelle. Une fois sur place il constate que les rebelles sont financés et équipés par Cipher. Snake tombe sur des prisonniers civiles et les libère, l'un d'eux demande à Snake de retrouver leurs enfants enlevés et gardés prisonniers dans le but d'en faire des enfants soldats. Snake accepte, les sauve, mais décide de les ramèner à la mother base. Kaz désapprouve l'idée de de les utiliser comme enfant soldat, mais Snake arrive finalement à le convaincre.
Snake devient également l'ami d'un des enfants soldats qui se nomme Vosoloo. Venom se retrouve à effectuer une nouvelle série de missions de mercenariat.
Après ces objectifs secondaires, Snake se retrouve soudainement attaqué par l'une de ces étranges apparitions déjà aperçues dans l’hôpital. Snake tue la créature avant de retourner dans la mother base qui a de nouveau grandie.
Chapitre 5 : Blood diamond.
Snake apprend par idroid que Cipher possède une usine dans le coin et décide d'y aller dans le but de tuer Zero une fois pour toute. Sur le chemin Snake tombe sur un village fantôme où se trouve des cadavres rebelles.
Il ne trouve que deux survivants, un adolescent nommé Frank Jaeger et sa petite soeur Naomi. Snake épargne leur vie après que Frank Jaeger ait engagé une lutte contre Big Boss, mais ce dernier remporte le combat et fini par le soumettre. Il dit à Frank qu'il peut lui donner un idéal pour mener son combat et le ramène jusqu'à la mother base. Snake entre par la suite dans l'usine de Cipher, mais il tombe sur l'étrange télépathe et le bat. L'individu au pouvoir psychique lit le future de Snake et lui annonce qu'ils se reverront dans une autre vie. Snake l'épargne puis trouve Zero mais alors qu'il est sur le point de le tuer il se fait capturer pour être ensuite torturé.
Zero explique à Snake qu'ils ont développé la nano-technologie, et que son dessein pour diriger la planète entière est un projet dont The Boss aurait été fière. Snake se libère et déclenche l'auto-destruction de la plateforme. Il s'échappe avant que ça n'explose. Impossible de savoir si Zero a survécu ou pas.
Snake arrive tant bien que mal jusqu'à un village avec toutes les forces de Cipher à sa poursuite. Il lance un appel pour que tous ses hommes viennent se battre, ce qu'ils font. Cela inclue les enfants soldats. La bataille fait rage contre les rebelles et les armées de Cipher. Snake et ses hommes sont en infériorité numérique et finissent par être encerclés. Il fait appel à une attaque aérienne de soutien. Du Napalm et des bombes à fragmentation sont lâchées et terrassent quasiment tout le monde. Big Boss achève un par un les derniers survivants rebelles et Cipher puis met fin au souffrance d'un Vosoloo à l'agonie en l'achevant.
Kaz et les autres arrivent et voient avec stupeur le massacre et les corps mutilés par Snake.
De retour à la mother base une cérémonie a lieu pour les morts qui sont alors mis dans des fours crématoire.
Snake en arrive alors à des extrémités et décide d'envahir tout le pays avec ses hommes et de mettre le peuple en laisse. Snake en arrive même à exécuter les hommes qui refusent de s'en prendre aux civiles. Plusieurs soldats abandonnent le combat et même Kaz commence à remettre en question les causes de ce pourquoi ils se battent.
Snake fait diffèrentes missions avec ses hommes où il passe de villages à la jungle en nettoyant tout y compris des civiles.
Ocelot quitte les Diamond Dogs, insistant sur le fait que The Boss aurait détesté voir ce que Snake est devenu. Le matin suivant, Snake se réveille en constatant que la moitié de ses hommes ont déserté sans prévenir.
Il ordonne à Kaz de regrouper autant de soldat que possible pour lancer un assaut sur la capitale, là où réside la famille royale. Snake et ses hommes, accompagné de Kaz, attaquent la ville. Big Boss ordonne à ses hommes de tuer la famille royale et la population civile en émeute. Snake exécute ses propres hommes qui refusent d'accomplir sa volonté, tout ça sous les yeux ébahis de Kaz.
De retour à la Mother Base, Kaz questionne Snake qui lui révèle que Cipher est sur le point de prendre contrôle du monde entier, non pas par la force, mais via le cerveau des gens grâce à la nano-technologie, ce que Snake veut éviter.
Quand Kaz lui demande comment il veut arrêter Zero ce dernier lui répond qu'il leur faut un arsenal nucléaire dans le but de réduire la population mondiale. Cela résultera de la destruction de chaque grande capitale des pays les plus puissants au monde (pour info 1 français sur 7 vit en île de France soit 11 million de Français si on bombarde Paris).
Kaz écœuré de ce que Snake est devenu prévoit de prendre secrètement tous les soldats du Diamond Dogs qui voudront le suivre pour une rébellion/mutinerie. Snake est donc attaquer par ses propres hommes qui essayent de le soumettre mais Big Boss les tue avant de lancer un assaut solitaire contre sa propre base tuant ses anciens soldats. Kaz et d'autres soldats Diamond Dogs arrivent pour le défaire mais SkullFace et ses hommes débarquent, prennent d'assaut la Mother Base comme il le fit 10 ans plus tôt mais dans le but cette fois ci d'aider Snake. Kaz s'enfuit avec un Huey traumatisé par les incidents. SkullFace accepte Snake pour ce qu'il est et est prêt à aider ce dernier pour sauver le monde et se venger de Cipher.
Chapitre 6 : Outer Heaven.
Snake est emmené dans un site d'essai de missiles où l'une des base de SkullFace est implantée. De là, le brûlé présente à Snake un prototype Metal Gear que ses hommes ont construit sur les bases du Zeke.
Snake et SkullFace forme maintenant une alliance. Ils complotent de s'emparer du pays entier et d'utiliser le F.O.B dans leur guerre contre Cipher.
Snake a maintenant plusieurs mission à effectuer dans le but d'impressionner SkullFace. Il finit par être accepter comme l'un d'entre eux. Snake réalise qu'il sera toujours une cible pour Cipher que jamais rien n'arrêtera. De là il réfléchit à un plan. Il tue SkullFace et prend les commandes de XOF se faisant appelé "Général Saladin" par ses nouveaux hommes. Snake ordonne alors à ses troupes de construire un mur autour du petit pays qu'il s'est approprié agrandissant la base et commence à développer un armement nucléaire. Il s'arrange alors pour rencontrer Zero. Il voit alors un vieil homme usé et très faible accompagné d'Ocelot. Snake donne à Zero la tête de SkullFace en offrande. Il supplie Zero de lui pardonner et de lui donner une nouvelle chance. Zero accepte rapidement et autorise Snake à monter ses propres forces spéciales nommées FOXHOUND. Par la suite Zero présente à Big Boss son fils adoptif qui se surnomme David Pliskin. Zero prend Snake à part pour lui annoncer que David est en fait son descendant et qu'il autorise Big Boss à être présent pour lui, mais uniquement comme mentor. Snake accepte.
Zero n'a aucune idée que le General Saladin qui est maintenant le leader de l'état mercenaire Outer Heaven est en fait Snake (cette phrase est incohérente je sais).
Snake arrive à la base FOXHOUND au Colorado habillé en uniforme. Il rencontre le Major Roy Cambpell qui devient son second au sein de la direction de l'unité des forces spéciales FOXHOUND.
Ocelot décide de rencontrer Snake pour savoir ce qu'il préconise. Snake sourit et répond seulement : "garde tes amis proche de toi, mais tes ennemis encore plus". Arrivant dans sa nouvelle base, il recrute ses premiers hommes, parmis eux : Frank Jaeger.
Le jeu se termine avec la phrase "à suivre dans metal gear solid : Outer Heaven" ce qui laisse à penser que les prochains jeux seront des suites direct de The Phantom Pain. Probablement les remakes de Metal Gear 1 et 2.
.
